毒扁豆碱（Physostigmine），是一种源自西非的卡拉巴尔豆的剧毒生物碱。近200年间，它从神秘丛林走向现代医学，成为揭开神经递质奥秘的关键工具和治疗重症肌无力的药物，也开启了靶向酶学药理学研究。一代代科学家执着探索——有人为它冒死试毒，有人因身为女性医生遭受质疑，有人因种族歧视屡受阻碍——最终将这颗“诅咒之豆”化作拯救千万人的生命之光。
撰文 | 李娟
毒豆的黑暗司法
故事始于19世纪的西非“旧卡拉巴尔”（今尼日利亚），在这片湿热的土地上，埃菲克人延续着一种以生命为赌注的恐怖司法传统——“毒药神明审判”。
当有人被指控巫术、谋杀等重罪，便要在部落首领、祭司与全体族人的注视下，吞下一碗由“Esere”种子制成的乳浊液，而这种攀援植物的种子就是卡拉巴尔豆。
1846年，英国军医威廉·弗里曼·丹尼尔（William Freeman Daniell）成为首位见证这一仪式的欧洲人，他在报告中记录下了一场以“神明之名”的生死裁决：卡拉巴尔豆被奉为承载祖先意志的圣物，判决逻辑简单却残酷到极致——
吞下毒液后，若能剧烈呕吐，便被视为祖先接纳了清白，得以当场获释；若毫无反应，等待被告的便是肌肉痉挛、全身瘫痪，最终在痛苦中死去，而这也成为其“有罪”的铁证。
殊不知，这所谓的“神意裁决”背后，藏着最原始的药理学逻辑：坚信清白者一心自证，大口吞咽的动作让毒液迅速刺激胃黏膜引发呕吐，毒素尚未被吸收便被排出体外；而心怀恐惧的有罪者，下意识小口慢饮，毒液透过口腔黏膜渗透入血，错失排毒时机。另有人猜测，祭司可能通过选择新鲜豆子（易催吐）或干燥陈豆（毒性浓缩），暗中操控被告的生死。
图1：卡拉巴尔豆（Calabar bean，Physostigma venenosum毒扁豆）的枝条、花、豆荚及种子示意图。| 图源：参考文献[1]
亲身试毒
1850年，苏格兰传教士霍普·瓦德尔（Hope Waddell）将这些带着丛林诅咒的豆子带回了爱丁堡，也将这颗“致命谜题”摆在了爱丁堡大学药物学教授罗伯特·克里斯蒂森（Robert Christison）面前。
这位毒理学权威向来痴迷于探索毒物的奥秘，他不仅在动物身上反复施毒实验，更是“以身试毒”，亲身感受毒物的作用轨迹。
1855年2月的一个清晨，克里斯蒂森在实验室里谨慎地服用了1/8粒卡拉巴尔豆，仅感到四肢传来轻微的麻木，并无其他异样。这份“平静”让他大胆提升剂量。次日，他吞下了1/4粒豆子。短短15分钟后，一种“无法用语言形容的麻木感”席卷全身，他随即将剃须肥皂水灌入腹中，强力催吐。
然而，即便完成催吐，“神判豆”的毒性仍快速发作——心跳减慢、节律彻底紊乱。最恐怖的是，他的大脑始终保持清醒，却无法支配身体肌肉，表现为“想动而不能动”，但没有出现任何躯体疼痛。在其儿子和医生的帮助下，克里斯蒂森服药后数小时也没能缓解虚弱。直至次日才恢复肌肉功能。
同年，他向爱丁堡皇家学会提交了一份报告，首次揭示了卡拉巴尔豆的毒性作用：它能直接抑制心脏功能，极度缩小瞳孔，并引发“意志性运动瘫痪”——“我试着用胳膊肘撑起身子呕吐，却没成功。我又更用力地试了一次，却几乎没动。我立刻意识到，这不是虚弱，而是意志不起作用了……”，克里斯蒂森在文章中写到。
然而，此次冒险并没有让克里斯蒂森停止以身试毒。78岁时，他还亲自试验了另一种毒药：古柯碱……
图2：克里斯蒂森1855年发表论文稿件截图。
以毒攻毒，救活了囚犯
克里斯蒂森的亲身试毒，证实了卡拉巴尔豆的烈性毒性及外周作用机制。他的学生理查德·弗雷泽（Richard Fraser）循着导师的足迹，于1863年分离出卡拉巴尔豆的活性成分，发现它是一种存在于豆仁中的无定形生物碱，将其命名为“依色林”（Eserine，源于西非名称eséré）。
弗雷泽在后续研究中建立了更为细致严苛的实验标准——只使用一种动物，确保体重相同，按体重精确调整药物剂量，以图表形式呈现结果。弗雷泽发现了一个关键规律：卡拉巴尔豆中的活性物质，与阿托品（atropine，颠茄碱）存在明显的拮抗效应。阿托品能散大瞳孔、加快心率，而前者恰好能逆转这一切。
彼时，阿托品被广泛用于眼科检查，但其散瞳作用常常持续许久，给患者带来极大不便。爱丁堡年轻的眼科医生阿盖尔·罗伯逊（Argyll Robertson）受此困扰已久。1863年，当弗雷泽将卡拉巴尔豆提取物的研究成果分享给他时，罗伯逊看到了希望。
他立刻展开临床研究，将卡拉巴尔豆提取物滴入使用过阿托品的患者眼中，结果令人振奋：散大的瞳孔迅速收缩，恢复至正常状态。这一发现，让罗伯逊继续深入研究，发现该提取物不仅能拮抗阿托品的散瞳作用，还能缓解畏光的症状，改善睫状肌麻痹。1863年3月，罗伯逊发表了相关论文。
1864年，德国化学家约布斯特（Jobst）与赫塞（Hesse）历经无数次提纯、结晶，得到了纯化的生物碱，并将其命名为毒扁豆碱（physostigmine）。标志着这种来自非洲的毒豆从民族药物向现代药物转化迈出关键一步。依色林和毒扁豆碱这两个名称一直沿用至今。
巧合的是，就在毒扁豆碱被分离成功的这一年，布拉格的凯撒医院发生了一场惊心动魄的意外。
四名24至30岁的囚犯，在清理医院房间时，撬开了一个上锁的医用箱，将其中透明的阿托品溶液误认为酒精饮品而饮用。待到医护人员发现时，四名囚犯已出现不同程度的中毒症状：一人仅尝了一口便吐出，无严重异常；一人吞咽了一口，仅瞳孔轻微散大；而另外两人因饮用较多，已陷入谵妄，面部发绀、瞳孔散大到极致，脉搏微弱，生命垂危。
危急关头，眼科医生莱奥波德·克莱因瓦赫特（Leopold Kleinwächter）想起弗雷泽的研究中曾提到，卡拉巴尔豆提取物与阿托品的瞳孔作用截然相反。但那时毒扁豆碱尚未被用于全身治疗，没有人能确定其剂量与安全性，他只能放手一搏。
仅仅30分钟后，奇迹发生了：经毒豆提取物治疗，囚犯散大的瞳孔开始缓慢收缩，谵妄的意识逐渐清醒，微弱的脉搏也变得逐渐平稳。
这场意外中的冒险尝试，成为毒扁豆碱作为解毒剂的首次全身临床应用，克莱因瓦赫特将这一发现发表于1864年的Berliner Klinische Wochenschrift。
1876年，德国眼科医生路德维希·拉克尔（Ludwig Laqueur）是另一位将毒扁豆碱用于眼科临床的人。拉克尔本人深受青光眼折磨，彼时的青光眼患者最终的结局唯有失明。拉克尔效仿克里斯蒂森，决定在自己身上进行试毒。
他发现，这种物质能通过收缩瞳孔，有效促进房水排出，显著降低眼压。毒扁豆碱在一段时间里改善了他的眼睛的功能，直到接受手术。后来，拉克尔将自己的患病经历与实验研究撰写成《我的青光眼患病史》，于1909年发表。
图3：拉克尔撰写的《我的青光眼患病史》一文英文翻译稿截图。原文1909年6月发表于《眼科临床月刊》，由爱德华・杰克逊翻译。
梦境赐予的诺奖级灵感
弗雷泽发现了毒扁豆碱与阿托品的拮抗关系，拉克尔用它控制青光眼的进展。但一个更深层的谜团浮现了：为什么一种毒药能如此精确地影响神经？
彼时，主流科学界正经历一场关于神经信号传递的“电与化学”之争。一些科学家坚信，神经之间的沟通是通过电流直接完成的，另一些科学家认为化学物质才是神经信号传递的幕后信使。
为了回答这个问题，德国科学家奥托·洛伊（Otto Loewi）做了艰辛尝试，却始终未能找到关键证据。
直到1921年的复活节前夜，科学史上最著名的梦境降临，为他带来了诺奖级发现的灵感。
深夜，洛伊在睡梦中闪现出一个清晰的实验构思，他猛地惊醒，借着床头微弱的灯光，在纸条上匆匆记了几笔，便因极度疲惫沉沉睡去。可次日清晨，当他满怀期待地拿起纸条，却怎么也读不懂那些潦草的字迹，昨夜的灵感已然消失无踪。
焦灼与遗憾，伴随着洛伊度过了漫长的一天，他反复回忆，却始终一无所获。直到次日凌晨三点，那个珍贵的梦境再次精准复现，这一次，洛伊立刻翻身起床，直奔实验室，凭借梦境中的构思，完成了著名的“双蛙心实验”：
他将一颗青蛙的心脏与灌流装置相连，刺激其迷走神经，心脏的跳动随之减慢；随后，他收集起灌流过这颗心脏的液体，缓缓注入另一颗未受任何刺激的青蛙心脏中。奇迹发生了——第二颗心脏在没有任何电刺激的情况下，跳动速度也骤然减慢。洛伊坚信，这灌流液中，一定存在着一种能抑制心脏跳动的“迷走物质”（Vagusstoff），而这正是神经信号传递的化学信使。
那么，这种迷走物质究竟是什么？洛伊只知道，它极其不稳定，在体内会被某种未知的酶迅速水解，短短几分钟便消失无踪，根本无法对其进行浓缩、纯化和鉴定。
这就轮到我们这篇文章的主角——毒扁豆碱登场了。
1926年，洛伊发现，毒扁豆碱具有一种神奇的功能：阻止“迷走物质”水解，使其作用时间大大延长。毒扁豆碱的加入，使洛伊能够进行反复的药理学比对，最终确认了这神秘的“迷走物质”为乙酰胆碱（acetylcholine, Ach）——由英国科学家亨利·戴尔（Henry Dale）实验室在1914年从麦角提取物中分离得到。这是人类发现的第一个神经递质，更重要的是，神经刺激通过化学信号传递信息也有了确凿的证据。
1936年，洛伊因这一划时代的发现，与戴尔一同荣获诺贝尔生理学或医学奖。在这个故事里，毒扁豆碱变身为一种实验工具，使原本不可见的神经“对话”在诺贝尔奖的聚光灯下现身。
图4：奥托・洛伊及其在离体心脏迷走神经模拟实验模型中对化学神经传递的验证研究。| 图源：参考文献[3]
圣阿尔费奇医院的奇迹
1934年初，出身律师世家的玛丽·布罗德福特·沃克（Mary Broadfoot Walker）在伦敦圣阿尔费奇医院（St Alfege’s Hospital）担任高级医疗官。一天，医院的兼职神经科顾问德里克·丹尼-布朗（Derek Denny-Brown）在查房时，向她提到了一个有趣的观察：被称为“M夫人”的重症肌无力患者的症状——眼睑下垂、肌肉无力、吞咽困难——与箭毒中毒的表现高度相似。
这句话在沃克心中种下了一颗种子。她在翻阅英国药企每年发放的《毒药与解毒剂》手册时，发现毒扁豆碱正是箭毒的解毒剂。一个大胆的想法浮现：如果重症肌无力类似箭毒中毒，那么毒扁豆碱能否有效？她决定一试。
1934年4月11日，沃克为“M夫人”注射了毒扁豆碱水杨酸酯。30分钟后，奇迹发生了：原本低垂的眼睑缓缓抬起。45分钟后，她的吞咽功能逐渐恢复，能够清晰地说话，甚至可以自主进食。药效持续了4-5个小时。
在随后的尝试中，沃克共完成了26次注射，她仔细记录每次的剂量和反应，绘制出了剂量-反应曲线。她发现，大剂量会引发心动过缓等副作用，需要精确控制用量。
1934年5月12日，沃克将这个病例撰写成研究信提交《柳叶刀》杂志发表。她首次提出：重症肌无力患者的肌肉疲劳可能源于神经肌肉接头的箭毒样中毒，而非肌肉本身病变。此研究信于同年6月2日刊发，但这一过程并不顺利。刊发前，有一位神经学家试图抹去沃克的名字，将这一发现据为己有。刊发后，该研究同样遭受男权医学界的冷遇与质疑，但凭借扎实的临床效果，迅速被同期学者验证并推广。
随后，医院的药理学顾问菲利普·哈米尔（Philip Hamill）向沃克提出了一个建议，可尝试使用罗氏公司研发的毒扁豆碱衍生物——新斯的明（Neostigmine）。这种药物毒性更低、疗效更稳定，更适合长期治疗。
之后，沃克与罗氏实验室合作，开展了30余种毒扁豆碱衍生物的注射试验，重点探索口服剂型与降低副作用。新斯的明最终成为重症肌无力治疗的核心药物。
“圣阿尔费奇的奇迹”——这是波士顿的亨利·维茨（Henry Viets）医生对这一突破的赞扬。沃克的故事也成为医学史上跨越偏见的典范。
图5：沃克医生（左）与她在伦敦圣阿尔费奇医院治疗的首位患者之一（约1935 年）。 | 图源：参考文献[4]
挑战权威的非裔化学家
毒扁豆碱的医学价值日益凸显，但其天然提取之路却步履维艰，因为卡拉巴尔豆中的毒扁豆碱含量微乎其微。因此，实现毒扁豆碱的人工全合成，成为了当时化学界的“圣杯”。
在这场科学竞赛中，非裔化学家珀西·朱利安（Percy Julian）与残酷的种族歧视和不可一世的学术权威，展开了一场尊严之战。
朱利安出生于阿拉巴马州，祖父母曾是奴隶。在那个种族隔离的年代，他因肤色被哈佛大学拒绝深造，最终远赴维也纳获得了博士学位。1932年，他在霍华德大学任教时，私人信件被报纸恶意曝光，被迫辞职。在德保大学（DePauw University）的朋友为他提供了一个非教职研究职位，没有正式教职，没有丰厚薪水，只有一间简陋的实验室。
在这间实验室中，朱利安将精力投入到毒扁豆碱的全合成研究中，而他的对手是当时化学界的巨人——牛津大学的罗伯特·罗宾逊爵士（Sir Robert Robinson，1947年诺贝尔奖得主）。1933年，罗宾逊发表了一系列重磅论文，高调宣布自己已经成功完成了毒扁豆碱中间体的合成，距离全合成只剩一步之遥。一时间，所有人都认为，这场圣杯之争已然尘埃落定。
但朱利安仔细研读了罗宾逊的每一篇论文，发现了一个极其细微的“破绽”：罗宾逊合成出的中间体（d,l-依色醇），与朱利安合成的中间体相比，存在熔点偏差。正是这个偏差，让朱利安看到了希望，他坚信自己的化合物才是对的。
此后两年，朱利安与助手反复实验尝试全合成，最终于1935年2月的一个夜晚，观察到温度计升至135℃时，试管中的结晶融化——这个熔点与天然毒扁豆碱完全一致！朱利安成为真正合成出毒扁豆碱的首位科学家。
4月，朱利安在《美国化学会志》上发表了论文。后续的实验证明，罗宾逊合成的只是一种结构相似的化合物，并非真正的毒扁豆碱。
即便取得了如此辉煌的成绩，种族歧视的阴影却仍未散去。德保大学依旧因他的肤色，拒绝授予他教授职位；杜邦公司曾向他发出录用通知，却在发现他是黑人后，当即撤回。朱利安带着自己的研究成果离开校园，创办了自己的实验室和研究所，此后转向植物固醇研究，成功大幅降低了皮质醇、黄体酮等药物的成本。
1973年，朱利安成为首位当选美国国家科学院院士的非裔美国化学家。1999年，美国化学学会将朱利安的毒扁豆碱全合成研究，定为国家历史化学地标（National Historic Chemical Landmark），以此纪念这位在荆棘中开垦出生命之光的科学家。
图6：珀西・朱利安博士在其化学实验室中（图片由宾夕法尼亚州费城科学历史研究所提供）。| 图源：参考文献[1]
结语：接力百年的生命裁决
直到今天，尽管在眼科和神经肌肉疾病治疗中，毒扁豆碱已被更安全、更高效的合成药物取代，但它依旧是阿托品及类阿托品物质中毒的首选解毒剂。
这场跨越近二百年的科学探索，让这颗源自西非卡拉巴尔的“神判之豆”褪去了丛林的诅咒，成为药理学史上最重要的分子工具之一。
同时，这段科学史也展现了一批性格迥异、跨越国界、身处不同境遇的卓越科学家上下求索的执着精神。
非洲埃菲克人对自然的观察无疑是敏锐的，他们的经验为科学探索提供了珍贵的线索。而科学验证则是传统知识走向普世应用的关键桥梁。这一案例充分表明，经过可重复、可检验的科学验证，地方性的治疗资源能够转化为全球共享的医学工具。
参考文献
[1] Obi JO, Ikeme AC, Nwakama PE, et al. The Calabar bean and physostigmine: from African ethno-jurisprudence to medicinal discovery and modern pharmacotherapeutics. Am J Pharmacother Pharm Sci 2023:2;1.
[2] Nickalls RW, Nickalls EA. The first use of physostigmine in the treatment of atropine poisoning. A translation of Kleinwachter's paper entitled 'Observations on the effect of Calabar bean extract as an antidote to atropine poisoning'. Anaesthesia. 1988;43(9):776-779. doi:10.1111/j.1365-2044.1988.tb05755.x
[3] Leivaditis V, Mulita F, Dahm M, et al. History of the development of isolated heart perfusion experimental model and its pioneering role in understanding heart physiology. Archives of Medical Science – Atherosclerotic Diseases. 2024;9(1):109–121. doi:10.5114/amsad/188270.
[4] Keeney AH, Keeney VT. Mary B. Walker, M.D. and the pioneering use of prostigmin to treat myasthenia gravis. Doc Ophthalmol. 1997;93(1-2):125-134. doi:10.1007/BF02569052
[5] Keesey JC. Contemporary opinions about Mary Walker: a shy pioneer of therapeutic neurology. Neurology. 1998;51(5):1433-1439. doi:10.1212/wnl.51.5.1433
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